AI驱动创新升级——西安交大一附院加快“超级抗菌药”研发

在9月19日华为全联接大会上，华为轮值董事长胡厚崑在“释放数字生产力”主题演讲中分享了西安交通大学一附院基于AI实现科研创新的应用案例，引发世界关注。近期，西安交大一附院刘冰教授团队基于人工智能大模型技术，在超级抗菌药DrugX研发方面取得重要突破，并于近期开展专利的国际申请，正在进行支持IND（新药临床研究审批）申报的临床前研究阶段。超级抗菌药DrugX有望成为全球近40年来首个新靶点、新类别的抗生素，其靶点特质决定了细菌将难以对DrugX产生耐药性，对抗疟（即疟原虫）药物研发等多个领域将有重要影响。

科学拥抱技术，打破“双十定律”

“据世卫组织统计，全球每年有超过70万人因耐药细菌致死，针对这一痛点的新药研发，是我们团队长期努力的方向。”刘冰教授表示，当前耐药菌已经成为人类健康的重大威胁，自2018年开始，刘冰教授团队便开始相关课题的研究。

刘冰教授与科研小组进行项目讨论

新药研发工作风险大、周期长、成本高，为此医药界存在着“双十定律”，即需要超过10年时间、10亿美元的成本，才有可能成功研发出一款新药。即使如此，大约只有10%新药能被批准进入临床期。

横亘在研发人员面前的关键难题之一是海量药物分子的筛选工作。如何在海量的化学分子中快速地寻找到适合成药的分子结构，是科研人员长期以来头疼的问题。

刘冰教授引入华为云与中科院上海药物研究所共同训练的盘古药物分子大模型，这一前沿人工智能技术可大大加快药物分子的筛选过程，让先导药的研发周期从数年缩短至约一个月，研发成本降低70%左右。一方面，人工智能大大减少了人工对小分子化合物的筛选计算量，节约了时间和成本；另一方面，人工智能可对筛选后的小分子化合物进行定向优化，通过更科学的药物结构设计，降低新药可能的毒副作用。

通过华为云AI辅助药物设计服务平台进行药物分子筛选

“AI技术与基础科学的结合与创新，不仅解决了研发成本高和时间周期长的痛点，更为初创型科研团队提供了施展能力的舞台。”刘冰教授表示，人工智能技术的应用，让更多初创团队可以参与到药物研发领域，为国产制药产业的创新作出实际贡献。

走不同的道路，发现别样的风景

“传统的药物研究方向已经足够成熟，再难有新的创新和突破。在基于科学的基础上，我们要敢于多做创新，在新的机会里去做尝试。以抗生素的研发举例，目前抗生素的研发大部分都在国外，我们中国需要走一条不同的道路。利用AI从噬菌体发现新的研究方向，可以很大程度上绕过国外研究中存在的壁垒。”刘冰教授选择了一条全新的道路，从自然界中获得启发，学习噬菌体与细菌结合的机制，通过AI技术的加持，发现新的研究方向。

在这种全新的探索过程中，失败永远多于成功。刘冰教授表示，在整个研究过程中，非常顺利的情况很少，可能在一百个、一千个、一万个尝试里才有一个成功的例子。因为研究方向和目前现有的药物研究方向都不太一样，最开始研究时，没有任何的先例可以参考，在这过程中如何选择新的靶点，如何揭示噬菌体抑菌的新机制，如何用药物去模拟噬菌体等问题都是非常大的难点。除此之外，小分子化合物的筛选，也就是先导药的设计，是药物研发的重要一环。研发团队要从上亿的小分子化合物中找到对目标靶点最有效的那一个，并且不断修改药物结构，来提高它的活性和成药性。每一次的更新都意味着合成路线、药效评估试验等一系列方案需要重新设计和验证。

一附院蛋白纯化室

谈及利用AI技术辅助科研创新的契机，刘冰教授表示，2020年参与了一附院参与的抗疫课题“神农计划”，这项计划由西安交大一附院与华为云EI医疗智能体团队、中国科学院北京基因组研究所、华中科技大学同济医学院等联合发起，该研究将人工智能、结构生物学、药物筛选紧密结合，计划在新冠疫情下，第一时间针对FDA批准的现有临床药物、传统中药进行系统的虚拟筛选，为新冠治疗候选药物的选择提供指导意见。新冠药物的筛选工作促成了刘冰教授和华为云乔楠博士的初次合作，也造就了此次使用华为云盘古药物分子大模型研发超级抗菌药的契机。

“神农计划”第一期前期成果被美国化学学会期刊“Journal of Chemical Information and Modeling”

作为封面在新冠特刊中刊出，刘冰教授为本文末位通讯作者

“作为科研者，我们要敢于探索不同的路。”这是刘冰教授团队的座右铭。自2018年开始，刘冰教授团队便开始开展对抑菌机制的研究，经过不断研发尝试，于世界上首次发现了噬菌体蛋白通过与细菌类组蛋白结合而抑制细菌的详细机制，为针对耐药菌的全新抗生素研发提供了新路径。基于揭示的噬菌体抑菌新机制，刘冰教授团队借助AI技术辅助，引入华为云盘古药物分子大模型，加快了药物分子的筛选过程，在超级抗菌药研发方面取得了重大突破。

“哪怕只有亿分之一的可能性，我们也会付出百分之百的努力，因为我看见了挽救生命的曙光。”刘冰教授表示，DrugX有望成为全球近40年来首个新靶点、新类别的抗生素，人类面对超级耐药菌将有望获得新的有力武器。

发挥科研引领作用，助力国家医学中心建设

“西安交大一附院将国家医学中心建设作为医学事业发展的战略核心，基于噬菌体的靶向药物发现与耐药细菌治疗策略研究是国家医学中心建设揭榜任务重点支持的项目之一，并获得国家科技部重点专项、国家自然科学基金、陕西省重点研发计划的资助。”西安交大一附院院长吕毅表示。

一附院噬菌体与细菌研究平台

近年来，刘冰教授团队的工作主要集中在细菌耐药机制、噬菌体抑菌机制以及抑菌药物的研发，相关成果以通讯作者发表于PNAS，Cell Reports, Nucleic acids Research，Cell Reports Methods等国际知名学术期刊，为交大一附院病原微生物领域的研究、相关学科建设起到了重要作用。